Model-Informed AI for Tacrolimus Concentration Prediction Using Outpatient Data
A model-informed AI framework that predicts tacrolimus trough concentrations from real-world outpatient records — embedding a population PK prediction (DVI) as a mechanistic prior and refining it with each patient's most recent prediction error (ERR_LAG1), so it applies to a new patient without individual fitting.
외래 EMR 데이터에서 타크로리무스 trough 농도를 예측하는 model-informed AI 프레임워크. 모집단 PK 예측(DVI)을 사전정보로 embedding하고 지난 예측오차(ERR_LAG1)로 개인화하여, 사전 개별 적합 없이 새 환자에게 적용됩니다.
Overview개요
Tacrolimus has a narrow therapeutic window and large between-patient variability, which makes outpatient dosing difficult. We combine population pharmacokinetics with machine learning to predict trough concentrations from routine outpatient records, using a real-world cohort of 141 patients followed over an extended period — a dataset that is difficult to assemble in outpatient care.
타크로리무스는 치료역이 좁고 개인차가 커 외래 용량조절이 까다롭습니다. 저희는 모집단약동학과 머신러닝을 결합해, 오랜 기간 추적한 141명의 실세계 외래 코호트에서 일상적 외래 기록으로 trough 농도를 예측합니다 — 외래에서 확보하기 쉽지 않은 데이터입니다.
The core design — why it is built this way핵심 설계 — 왜 이렇게 만들었나
The whole design follows from one clinical goal: a model that can be applied to a new outpatient directly, without first fitting that patient's individual parameters.
이 프레임워크의 논리는 하나의 임상 목표에서 출발합니다: 사전 개별 적합 없이 새 외래 환자에게 바로 적용 가능한 모형.
Goal — portability to new patients목표 — 새 환자 이식성
The model must work on a new patient without first fitting that person's individual PK parameters.새 환자에게 그 사람의 개별 PK 파라미터를 먼저 적합하지 않고 바로 쓸 수 있어야 한다.
So population prediction (DVI), not IPRED그래서 IPRED 대신 모집단 예측(DVI)
A new patient has no prior measurements, so individual predictions (IPRED) can't be formed at the first visit. We embed the DVI — the population prediction (random effects = 0) — computable for anyone.관측이 없는 새 환자는 개별예측(IPRED)이 불가능하다(첫 방문 cold-start). 따라서 누구에게나 계산되는 DVI(모집단 예측, η=0)를 embedding한다.
Individualization via the lagged error (ERR_LAG1)개인화는 지난 오차(ERR_LAG1)로
The population prediction alone can't capture individual differences. Instead, ERR_LAG1 = (last observed − population prediction) supplies data-driven individualization — automatically, from the second visit onward, with no pre-fitting.모집단 예측만으론 개인차를 못 잡는다. 대신 ERR_LAG1 = (직전 관측 − 모집단예측)으로 순차 개인화한다. 두 번째 방문부터 자동으로 작동하며 사전 적합이 필요 없다.
A visit-to-visit forecast (≈ monthly)시점 — 방문-대-방문(≈월 1회) 예측
The lagged error comes from the most recent prior trough — a median of 28 days earlier in this cohort. So this is a visit-to-visit forecast aligned with the outpatient dose-titration schedule, not a within-day update.ERR_LAG1이 담는 오차는 직전 관측 trough의 것으로, 이 코호트에선 중앙값 28일 전이다. 즉 within-day가 아니라 외래 용량조정 시점과 정렬된 방문 단위 예측이다.
Results결과
All three PopPK-embedded AI models improved prediction over the population PopPK model (paired ΔRMSE 95% CIs all excluded zero), and LightGBM performed best. SHAP identified ERR_LAG1 as the top feature in every model — the lagged-error correction is the main driver of the improvement.
3개 PopPK-embedded AI 모형이 모두 모집단 PopPK 대비 예측을 개선했고(환자 클러스터 부트스트랩 paired ΔRMSE 95% CI가 모두 0을 배제), LightGBM이 최고 성능을 보였습니다. SHAP에서 세 모형 모두 ERR_LAG1이 1위 — 지난 오차 기반 보정이 개선의 주 동인입니다.
| Model | RMSE (95% CI) | MAE (95% CI) |
|---|---|---|
| PopPK | 3.261 (2.490–3.910) | 2.349 (1.756–2.898) |
| LightGBM | 2.606 (2.125–3.101) | 1.812 (1.511–2.127) |
| RNN | 2.681 (2.104–3.324) | 1.823 (1.461–2.288) |
| LSTM | 2.767 (2.127–3.438) | 1.931 (1.515–2.381) |
Highlighted row = best (LightGBM). Improvement of each AI model over PopPK is established by the paired difference in RMSE (ΔRMSE): +0.655, +0.580, +0.495 ng/mL for LightGBM, RNN, LSTM — all 95% CIs excluded zero.강조 행 = 최고 성능(LightGBM). 각 AI 모형의 개선은 paired ΔRMSE로 확립: LightGBM +0.655, RNN +0.580, LSTM +0.495 ng/mL — 모두 95% CI가 0을 배제.
What we did, and why it matters우리가 한 일, 그리고 그 의미
Doctors managing tacrolimus face a hard problem: the drug's safe range is narrow, and the same dose produces very different blood levels in different people. So they measure a "trough" level at each clinic visit and adjust the dose. But visits are only occasional.
We asked: can a model predict that trough from routine outpatient records, in a way that works for a brand-new patient? The catch is that the classic pharmacokinetic model can only personalize once it has seen that patient's own measurements — which a new patient doesn't have.
Our answer is to pair two things. First, a population prediction (DVI) that can be computed for anyone from covariates alone. Second, a lightweight correction, ERR_LAG1, that carries forward how far off the model was at the patient's most recent visit. As visits accumulate, the model quietly personalizes itself — no individual re-fitting required.
Across our cohort this consistently beat the population model, and the correction term (ERR_LAG1) turned out to be the single most important feature. In effect, the framework is a visit-to-visit forecast that learns each patient's individual offset from their own history. The full manuscript, with all methods and figures, is available below.
타크로리무스를 다루는 의료진은 어려운 문제에 부딪힙니다. 안전 범위가 좁은데, 같은 용량이라도 사람마다 혈중농도가 크게 다릅니다. 그래서 매 외래 방문 때 "trough"를 재고 용량을 조정하는데, 방문은 드문드문 있을 뿐입니다.
우리는 물었습니다 — 일상적인 외래 기록만으로, 그것도 처음 온 새 환자에게도 통하는 방식으로 그 trough를 예측할 수 있을까? 문제는 전통적 약동학 모형이 그 환자 자신의 측정값을 봐야만 개인화된다는 점입니다. 새 환자에겐 그 측정값이 없죠.
우리의 답은 두 가지를 결합하는 것입니다. 첫째, 공변량만으로 누구에게나 계산되는 모집단 예측(DVI). 둘째, 그 환자의 직전 방문에서 모형이 얼마나 빗나갔는지를 이어받는 가벼운 보정항 ERR_LAG1. 방문이 쌓이면서 모형이 스스로 개인화됩니다 — 개별 재적합 없이.
우리 코호트에서 이 방식은 모집단 모형을 일관되게 앞섰고, 보정항(ERR_LAG1)이 가장 중요한 단일 인자로 드러났습니다. 결국 이 프레임워크는 각 환자의 개인 편차를 그 사람의 이력에서 배우는 방문-대-방문 예측입니다. 방법·그림이 모두 담긴 전문은 아래에서 볼 수 있습니다.
Documents문서
Download the full manuscript and the illustrated storybook as PDF files.논문 전문과 그림책을 PDF 파일로 내려받을 수 있습니다.
The complete paper — methods, tables, and figures.방법·표·그림이 모두 담긴 전문 원고입니다.
The same study told simply, with pictures.같은 연구를 그림과 함께 쉽게 풀어낸 버전입니다.
Team연구진 소개
AI Healthcare Convergence, CHA University. Led model development, data preprocessing, and statistical analysis.차의과학대학교 AI헬스케어융합. 모델 개발·데이터 전처리·통계 분석 총괄.
Division of Healthcare Sciences, CHA University.차의과학대학교 헬스케어사이언스 학부.
College of Pharmacy, CHA University. Population PK modeling, data curation, and clinical interpretation.차의과학대학교 약학대학. 모집단약동학 모델링·데이터 큐레이션·임상 해석.
Methodological supervision and framework design; model evaluation and interpretation.방법론 지도 및 프레임워크 설계; 모델 평가·해석 총괄.
A 45-second introduction45초 안내 영상
A short narrated walkthrough of the study (English).연구를 짧게 소개하는 내레이션 영상 (영어).
If the video does not play here, it will be available on the deployed portal (tacro_intro.mp4).여기서 재생되지 않으면, 배포 포털에서 볼 수 있습니다 (tacro_intro.mp4 호스팅 후).
Q&A
Prediction — a visit-to-visit forecast of the next trough from strictly past information, portable to unseen patients.예측입니다 — 과거 정보만으로 다음 trough를 맞히는 방문-대-방문 forecasting이며, 새 환자에게 이식 가능합니다.
IPRED needs the patient's own prior troughs and can't be formed at a first visit. The population prediction is computable for anyone, preserving portability.IPRED는 환자 자신의 이전 trough가 있어야 하고 첫 방문엔 불가능합니다. 모집단 예측은 누구에게나 계산돼 이식성을 지킵니다.
It is aligned with the outpatient visit cadence, at which the dose is actually titrated; its dominance in SHAP suggests the individual offset is stable across visits.외래 방문(용량 조정 시점) 주기와 정렬됩니다. SHAP 1위라는 점은 개인 편차가 방문 간 안정적임을 시사합니다.
21 patients, 332 endpoints, single split. Improvements are supported by the paired ΔRMSE (patient-clustered bootstrap).21명·332 endpoints, 단일 분할. 개선은 paired ΔRMSE(환자 클러스터 부트스트랩)로 뒷받침됩니다.
It is a framework demonstration on real-world data; prospective and outcome-based validation is the next step.실세계 데이터에서의 프레임워크 실증입니다. 전향적·결과 기반 검증이 다음 단계입니다.
Yes — the PopPK (nlmixr2/RxODE) and AI (LightGBM/LSTM/RNN + SHAP) pipeline is available on request.네 — PopPK(nlmixr2·RxODE)와 AI(LightGBM·LSTM·RNN+SHAP) 파이프라인을 요청 시 공유합니다.
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