지식 그래프로 미프로파일 약물의 단일세포 반응을 제로샷 예측

상하이교통대, 상하이인공지능연구소, 하버드의대 등 국제 공동연구진이 이번 연구를 수행했으며 논문은 Nature Machine Intelligence에 2026년 8월 26일 게재되었다. 연구진은 14개 공공 자원을 통합해 MAP‑KG라는 지식그래프를 만들었고, 이 그래프는 187,089개 약물·22,924개 유전자·694,246개의 메커니즘 관계를 연결한다고 밝혔다. 이 기반 위에 분자구조·단백질서열·문헌 기반 작용 기술문을 정렬하는 지식기반 사전학습 전략과 단일세포 예측기를 결합한 프레임워크 MAP을 제안했다.

핵심 결과로 연구진은 MAP를 두 가지 제로샷 평가 설정에서 검증했다고 밝혔다. 첫째, 관찰되지 않은 세포타입–약물 조합(제로샷 조합 일반화)에서는 Tahoe‑100M에서 top‑50 DEG Pearson delta 상관이 최대 +12.3% 향상되고, SciPlex3에서는 +6.6% 개선, OP3에서는 direction accuracy가 +6.7% 개선되는 등 데이터셋별로 유의한 개선을 보였다고 보고했다. 둘째, 전혀 프로파일이 없는 미프로파일 약물(제로샷 미프로파일) 설정에서는 Tahoe‑100M에서 +11.8%, OP3에서 +19.8%, SciPlex3에서 +10.4%의 top‑50 DEG Pearson delta 상관 개선을 기존 최강 기준보다 기록했다고 밝혔다. 추가로 MAP는 여러 보완적 지표(방향 일치성, 분리도, MSE, 분포 유사성)에서도 전반적 향상을 보고했다.

방법 측면에서 연구진은 MAP‑KG의 다중 속성(예: SMILES, 단백질 서열, 작용 설명)을 모달리티별 인코더로 임베딩하고, 대비학습(contrastive learning)을 통해 이들 임베딩을 공통 표현 공간으로 정렬했다고 설명했다. 제로샷 미프로파일 평가에서는 정보 누출을 막기 위해 테스트용으로 보류한 약물의 모든 교란 프로파일뿐 아니라 해당 약물 엔터티와 관련 관계를 MAP‑KG에서 제거해, 테스트 시 예측이 오직 남아있는 속성(예: 분자구조·주석)에만 의존하도록 설계했다고 밝혔다. 또한 경로 수준의 유전자집합증감분석(GSEA)을 사용해 기능적 일관성을 평가했으며, A‑549 세포를 대상으로 한 가상 스크리닝에서는 검증용 58개 보류 약물 가운데 네 가지 승인 폐암 약물이 상위 15위 이내에 포함되었고, 그중 adagrasib와 afatinib는 각각 2위와 4위로 보고되었다.

논문은 MAP의 한계로서 모델의 제약이 주로 이용 가능한 약물·유전자 속성에 의존함을 명시했다. 즉, 속성 정보가 불완전하거나 누락된 경우 제로샷 예측 능력이 제한될 수 있고, 이에 대응해 연구진은 테스트 약물과 관련한 엔터티·간선들을 사전학습에서 제거해 정보 유출을 통제했다고 밝혔다. 또한 연구는 다양한 데이터셋과 지표에서의 성능 향상을 보였으나, 결과 해석과 활용은 제시한 벤치마크와 평가 설정 범위 안에서 이뤄졌음을 분명히 했다.

배경과 남은 과제로 연구진은 체계적 기계학습에 생물학적 기계적 지식을 주입하면 대규모 가상 스크리닝에서의 제로샷 일반화에 유리한 보완축이 될 수 있음을 제시한다. 논문은 기계적 지식의 확장(스케일링)이 데이터와 모델 용량에 더해 제로샷 성능을 추가로 끌어올리는 결과를 보였다고 결론지었다.